Kris (Amy Seimetz) es secuestrada por una misteriosa persona, que inocula algo en su cuerpo. Cuando la mujer es liberada se percata de que algo ha cambiado en ella, pues su percepción ha aumentado considerablemente. Tanto, que es incapaz de vivir su vida del modo en que estaba acostumbrada. Kris conoce a un ex corredor de bolsa llamado Jeff (Shane Carruth), cuya actitud indica que también experimentaron con él. Ambos personajes se unen en una búsqueda incesante para saber qué les está ocurriendo y por qué.
«Un cóctel explosivo de Lynch (las constantes imágenes de gusanos, la riqueza de música y sonido), Malick (un trascendentalismo de orden natural: riachuelos, manos acariciando las hojas de un árbol, etcétera.) y el Cronenberg más venéreo (gusanos circulando debajo de la piel de la protagonista) conforma el largo del autor de Primer, hermético pero cargado de inquietud y fascinación».
— Jordi Batlle: La Vanguardia
«Upstream Color es una intensa metáfora sobre el ideario del filósofo estadounidense y parte de la filosofía de su director».
— Gretel Herrera: El Espectador
«Upstream Color es tan enigmática como lo permite el hacer cine, pero no de forma casual, sino determinadamente y de propia fe».
— Keneth Turan
